Tieferer Einblick - Wie können wir das Trockene Auge behandeln ? ...
THERAPIE 5 - ANTI-ENTZÜNDLICHE THERAPIE
ÜBERSICHT ... einige Einsichten über ENTZÜNDUNG
Entzündungs-Mediatoren
Akute vs. chronische Éntzündung
THERAPIE
Nicht-steroidale Anti-Entzündliche Drogen (NSAID) / Nicht-steroid. Antirheum. (NSAR)
Immunsuppression
Unspezifische Immunsuppression:
Adhäsionsmolekül-Blocker (Lifitegrast)
ENTZÜNDUNG
Das chronische Trockene Auge neigt zur progressiven Verschlimmerung durch selbst-verstärkende Regelkreise der Erkrankung. Der zentrale Faktor bei vielen selbst-verstärkenden Regelkreisen ist eine chronische Entzündung. Dabei werden die normalen Funktions Komplexe zunehmend gestört und das Gewebe der Oberfläche und der Drüsen wird zunehmend beschädigt.
Die Beobachtungen, dass beim Trockenen Auge typischerweise entzündliche Ereignisse auftreten, und die Erfahrung, dass eine chronische Schleimhautentzündung ein mächtiger Krankheitsverstärker ist, hat zur Anwendung einer entzündungshemmenden Behandlung geführt.
Entzündungsmechanismen beim Trockenen Auge bilden selbst-verstärkende Regelkreise (engl.: “Vicious circles”) die zur Verschlechterung des Krankheitsbildes führen.
Die Wirksamkeit anti-entzündlicher Therapie ist auch ein Beweis, dass Entzündungsmechanismen tatsächlich ein wichtiger Teil der Erkrankung sind.
Auch wenn eine chronische Entzündung beim Trockenen Auge vermutet oder diagnostiziert wird, ist es doch sinnvoll, das Primäre Problem des Patienten zu identifizieren, das zur Entstehung einer chronischen Entzündung geführt hat.
Dies ist nützlich, um eine geeignete Therapieoption für das ursächliche Problem eines Patienten wählen zu können - zusätzlich zu einer anti-entzündlichen Therapie.
Die ausgewählte Therapie sollte versuchen, den primären ursächlichen Faktor zu beseitigen, anstatt nur das sekundäre Phänomen der Entzündung durch starke Medikamente zu dämpfen ... die auch starke Nebenwirkungen haben können.
Eine unterstützende Therapie mit Tränenersatzmittel zusätzlich zur entzündungshemmenden Therapie ist daher typischerweise sinnvoll.
Bei einem schweren Trockenen Auges kann allerdings ein zumindest vorübergehender entzündungshemmender Therapieansatz notwendig sein, um entzündliche Mechanismen der Krankheitsverstärkung zu unterbrechen - wenn andere Therapien versagt haben - siehe Abschnitt 'Grundlegende Therapieüberlegungen'.
Bei schwerem Trockenen Auge sollte die Vorstellung in einem spezialisierten Zentrum erwogen werden, in dem alle diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten zur Verfügung stehen.
Wie kann man diese Thema gliedern ???
Wenn wir über praktische Wege einer entzündungshemmenden Behandlung in Form von konkreten Therapeutika nachdenken
... können wir entweder das betrachten, was am besten bekannt ist ... und uns daher am leichtesten einfällt
... oder wir können die Pathophysiologie der Entzündung sezieren ... um nach therapeutischen Zielen zu suchen.
Wir werden versuchen, beide Wege kurz zu verfolgen, wo es sich anbietet.
Zunächst kann es sinnvoll sein, sich zu fragen ...
Was ist eine Entzündung ?
Entzündung ist eine uralte Antwort als Schutz vor Schädigungen des Gewebes im Körper
gegen alle Arten von Pathogenen/ Schadstoffen
oder gegen alles, was als Pathogen erscheint
durch molekulare Eigenschaften (im Engl. bezeichnet als ´pathogen-associated molecular patterns, PAMP).
solche Eigenschaften werden wahrgenommen durch entsprechende Rezeptoren auf der Zelloberfläche (im Engl.: ´pattern related receptors´, PRR). Diese wirken als "Gefahrensignale" entsprechend der originalen "Danger Theory" by Polly MATZINGER und Mitarbeitern.
Gefahrensignale sind z.B.:
... natürlich Mikrobielle Moleküle von allen möglichen Krankheitserregern, wie LPS oder mikrobielle Erbmoleküle (DNA, RNA) etc. ...
... ABER auch allgemeine Signale dass ´irgendwas falsch hier´ ist bei unseren eigenen Körperzellen, z.B. durch Gewebeverletzung, Zellreizung und Aktivierung, oder Zellverletzung mit dem Austreten von Zellbestandteilen aus den Zellen etc.
Diese Entzündungsmechanismen sind auch beim chronischen Trockenen Auge aktiv (siehe Abbildung)
Entzündung ist eigentlich eine Schutzreaktion des Körpers
Phasen einer Entzündung
Die Entzündung ist eine sehr grundlegende Schutzreaktion des Körpers, um mit einer Verletzung oder einem Krankheitserreger fertig zu werden (siehe Abbildung):
Zur effektiven Abwehr wird die Intaktheit des eigenen Gewebes vorübergehend geopfert durch eine akute Entzündungsreaktion. Dies geschieht durch die Zerstörung und Entfernung verletzter und infizierter Zellen und hat das übergeordnete Ziel, das loszuwerden, was als 'Gefahr / Krankheitserreger' empfunden wird.
Nach der Entzündungsreaktion erfolgt eine Reparatur mit Heilung des Gewebes.
Ist der normale Ablauf der Entzündung gestört durch einen andauernden Reiz, also eine chronische Schädigung des Gewebes oder die Persistenz eines Krankheitserregers, dann wird auch die Entzündung chronisch. Es kann dann zu keiner vollständigen Reparatur und zu keiner normalen Heilung kommen.
Beim Trockenen Auge besteht typischerweise eine ständige Schädigung des Gewebes durch die Störung des Tränenfilms und die Trockenheit mit erhöhter Reibung auf dem Auge sowie chemischen Reize, z.B. eine erhöhte Salz-Konzentration (Hyperosmolarität) in den Tränen.
Unvollständige Reparatur führt zu einem unreifen und nicht voll funktionsfähigen Oberflächenepithel mit einem Mangel an Schleimstoffen zur Wasserbindung, zusammen mit einer Dominanz von un-organisiertem und damit unbrauchbarem Bindegewebe in Form von Auflockerung (als Konjunktivochalasis, LIPCOF Falten der Bindehaut etc.) oder Narbenbildung (als Fornixverkürzung, Symblepharon etc.).
Dies ist auch das potentiell dramatische Endstadium der chronischen Langzeiterkrankung des trockenen Auges, das als "Degenerativer Gewebe-Umbau und Funktionsverlust" beschrieben wird - nähere Informationen finden Sie im Abschnitt 'Wie sich das trockene Auge verschlimmert' und 'Selbstverstärkende Regelkreise der Krankheits-Verschlimmerung'.
AKUTE Entzündung - Botenstoffe der Entzündung
Regulation der Entzündung: Viele verschiedene Signalmoleküle mit einer pro-inflammatorischen Wirkung sind an Entzündungsprozessen beteiligt und regulieren sie. Die Signalmoleküle wirken über die Bindung an einen entsprechenden Rezeptor auf einer Zielzelle. Inflammatorische Zytokine (rot im Diagramm) werden von vielen Zelltypen produziert und können sich im Blut und im Gewebe befinden. Gewebshormone werden lokal im Gewebe gebildet und wirken auch dort. Dies sind z.B. Lipidmediatoren (Eicosanoide) - sie induzieren unter anderem Schmerzen. Vasoaktive Amine wie Histamin und Serotonin werden produziert von Mastzellen (mc im Diagramm) und Phagozyten (Granuklozyten und Makrophagen - im Diagramm 'gr' und 'mo') erhöhen die Durchlässigkeit der Gefässwände. Ein instabiler und daher kurzzeitig und über kurze Distanzen wirkender Mediator ist das Gas Stickstoffmonoxid (Nitric Oxide NO, im Diagramm blau-grün), das hauptsächlich von Makrophagen und von Endothelzellen der Blutgefäße produziert wird. NO bewirkt eine Entspannung der peri-vaskulären glatten Muskelzellen und damit eine Erweiterung des Gefäßes mit anschließendem langsamen Blutfluss. Zusammen mit Histamin fördert dies die entzündliche Extravasation von Plasma und Zellen in das Gewebe.
Einige wichtige Entzündungsmediatoren
Die akute Entzündung ist im Grunde nur kurzzeitig für einige Tage und wird vom sogenannten unspezifischen, angeborenen Immunsystem durchgeführt.
Als Zellen sind dies alle Arten von Fresszellen (Phagozyten) - zunächst hauptsächlich Granulozyten - dann Makrophagen, aber auch Mastzellen. Weiterhin können auch andere Zellen an einer Entzündungsreaktion beteiligt sein, bzw. diese fördern, z.B. Epithelzellen der Oberfläche und Endothelzellen der Gefässe oder Bindegewebszellen (Fibrozyten) etc.
Als lösliche Abwehrfaktoren (Entzündungsmediatoren) werden verschiedene Arten kleiner Moleküle verwendet:
Bei den Signalmolekülen regulieren Zytokine die Funktion von Zellen und Chemokine leiten ihren Weg im Gewebe. Signalmoleküle binden an entsprechende Rezeptoren auf Zielzellen, um dort ihre Wirkung zu erzeugen.
Pro-inflammatorische Zytokine führen zur Aktivierung von Zellen im Sinne der Förderung einer Entzündung und zur Produktion weiterer entzündlicher Botenstoffe, wie die Gewebshormone
Chemokine leiten die Wanderung der Entzündungszellen im Gewebe zum Ort der Entzündung.
Gewebshormone. Dies ist eine grosse Gruppe von Molekülen, die von vielen Zelltypen lokal im Gewebe produziert werden und auch dort wirken. Dazu gehören z.B. Lipidmediatoren, Eicosanoide (Prostaglandine und Leukotriene), Vasoaktive Biogene Amine (wie Histamin und Serotonin) und Bradykinin sowie andere. Sie fördern die Entzündung indem sie die Weite von Gefässen beeinflussen, die Gefässwand durchlässig machen und so zu lokaler Gewebeschwellung führen, sowie Nervenfasern reizen und Schmerz produzieren.
Enzyme, die das Bindegewebe-Maschenwerk zersetzen und auflockern, werden ebenfalls freigesetzt, um Platz für die Entzündungszellen zu schaffen und damit eine effektive Entzündung zu ermöglichen. Wichtige Enzyme beim entzündlichen Trockenen Auge sind Matrix-Metalloproteinasen (MMP), vor allem MMP9.
Die Entzündungs-Mediatoren haben in erster Linie eine Schutzfunktion, aber bei einer unnötig andauernden chronischen Entzündung, wie beim chronischen Trockenen Auge, führen sie zur Beschädigung des Gewebes. Die Signalmoleküle sowie ihre Rezeptoren könnten auch zu möglichen therapeutischen Zielen einer Pharmakotherapie werden.
Eicosanoide
Eicosanoide sind Lipidmediatoren, die sich von Arachidonsäure ableiten. Sie umfassen u.a. bekannte Substanzen wie Prostaglandine und Leukotriene.
Arachidonsäure ist eine freie Fettsäure, die z.B. bei der Meibomdrüsen Dysfunktion (MDD) eine Rolle spielt. Bei MDD bauen bakterielle fettlösende Enzyme (Lipasen und Esterasen) Lipide zu freien Fettsäuren ab. Diese haben mehrere negative Auswirkungen, u.a. die Stimulierung von Entzündungen ... wie von McCULLEY, SHINE, DOUGHERTY und Mitarbeitern berichtet wird
weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt 'Übersicht über MDD'.
Eicosanoide locken u.a. Entzündungszellen an und lösen Schmerz aus
Vasoaktive BIOGENE AMINE
Biogene Amine (Histamin, Serotonin) werden aus Aminosäuren hergestellt und werden hauptsächlich von Mastzellen und Phagozyten (Makrophagen und Granulozyten) freigesetzt.
Sie erhöhten die Durchlässigkeit der Gefässwand für Blutbestandteilen (Leukozyten und Plasmaproteine (z.B. Komplementsystem und Antikörper) aus den Gefässen in das Gewebe.
Dies soll eine stärkere Schutzreaktion bewirken, als durch die bereits ortsansässigen Leukozyten bereitgestellt werden kann.
Die Entzündungsmediatoren selbst und auch der Einstrom von Flüssigkeit und Zellen mit nachfolgender Ödembildung reizen Nervenfasern im Gewebe und führen zu Schmerz.
INFLAMMATORISCHE ZYTOKINE
Zytokine sind kleine Signalmoleküle, die von vielen Zelltypen, nicht nur von Leukozyten, produziert werden. Sie können alle Arten von Funktionen haben, einschließlich Wachstum, Differenzierung und Regulierung von Zellen und Geweben.
'Entzündungszytokine' sind sehr wirksame Förderer und Vermittler von Entzündungsreaktionen. Einige wichtige Entzündungszytokine sind z.B. Interleukine (IL), wie IL-1 und IL-6, der Tumor-Nekrosis Faktor alpha (TNF-alpha) und Interferon-gamma (IFN-gamma). Das Interleukin 2 (IL-2) fördert die Reifung von T-Lymphozyten. Entzündungszytokine sind ein Hauptziel für eine effektive immunsuppressive Therapie.
Stickstoff Monoxid (Nitrisches Oxid, NO) ist ein starkes Signalmolekül, das einige Unterschiede zu den anderen Molekülen aufweist.
Es ist ein Gas das sehr kurzlebig ist und nur über kurze Distanzen wirkt. Daher wird es hauptsächlich als Signal für die produzierende Zelle selbst (autokrin) oder für Zellen in der unmittelbaren Umgebung (parakrin) verwendet.
Im Rahmen einer (akuten) Entzündung wird es produziert durch
Phagozyten (Fresszellen), um ihre eigene Phagozytose zu fördern, insbesondere eine wirksamere Zerstörung aufgenommener Substanzen wie Mikroben und durch
Endothelzellen, die eine Entspannung der glatten Gefäss-Muskelzellen induzieren, was zu einer Vasodilatation führt. Zusammen mit biogenen Aminen fördert dies die Extravasation von Blutkomponenten in das entzündete Gewebe mit Ödembildung.
Akute Entzündung
Als frühes Schlüsselereignis bei Entzündungen werden Blutkomponenten aus den Gefässen rekrutiert, um das Gewebe von Schadstoffen zu befreien. Dies führt zur Ödembildung. Mit Hilfe von Adhäsionsmolekülen auf den Gefäss-Endothelzellen werden Abwehrzellen (Leukozyten) rekrutiert. Bei der akuten Entzündung sind dies vor allem phagozytäre Zellen - bei der chronischen Entzündung sind es vor allem lymphatische Zellen, die das Fortschreiten zur immun-modulierten Entzündung fördern.
Wichtige Regulatoren/ Mediatoren der Entzündungsreaktion sind Gewebshormone. Sie werden lokal im Gewebe gebildet und wirken dort auch.
Gewebshormone sind z.B. die Lipidmediatoren (Eicosanoide), die zu Schmerz und Entzündung führen.
Andere Gewebshormone sind Biogene Amine wie Histamin, Serotonin. Sie wirken vor allem auf die Gefässe, erhöhen die Durchblutung und führen zu erhöhter Durchlässigkeit mit dem Austritt von Wasser und Zellen aus den Blut in das Gewebe.
Die Wirkung dieser Stoffe führt zu den typischen klinischen Zeichen der Entzündung wie Schwellung (Ödem) und Rötung.
CHRONISCHE Entzündung
Ein Schlüsselereignis bei der chronischen Entzündung ist die Rekrutierung von Lymphozyten durch Zelladhäsionsmoleküle (CAMs). Lymphozyten mit dem Lymphozyten-Funktions-Assoziierten Antigen 1 (LFA-1), binden an Gefäss-Endothelzellen und auch an Zellen im Gewebe (z.B. Epithelzellen), die das Interzelluläre Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1) tragen. ICAM-1 wird bei einer Entzündung auf Gewebezellen hochreguliert und macht sie anfällig für eine Schädigung durch Lymphozyten.
CHRONISCHE Entzündung tritt auf, wenn das "Pathogen"/ der “Gefahrenreiz” nicht entfernt werden kann und somit persistiert. Dadurch wird das Immunsystem kontinuierlich stimuliert.
Dies führt zur Beteiligung von Zellen des spezifischen Immunsystems - also Lymphozyten und deren akzessorischen Zellen zur Antigenpräsentation.
Diese Zellen werden durch lösliche Mediatoren und durch Hochregulation von Adhäsionsmolekülen auf den Endothelzellen der Gefäßwände sowie auf Stromazellen im Bindegewebe und auf Epithelzellen angezogen.
Chronische Entzündung ist ein typischer Prozess beim Trockenen Auge
durch ein chronisch niedriges Tränenvolumen, verminderte Schmierung mit erhöhter Reibung und Instabilität des Tränenfilms mit frühzeitigem Aufbrechen, erhöhte Evaporation der Tränenflüssigkeit
dies führt zu chronischer mechanischer Reibung und hyperosmolarer Reizung
was eine Entzündungs-Aktivität des Augenoberflächenepithels induziert
Pathologische Schritte beim Chronischen Trockenen Auge
Ein wichtiger Faktor bei der Entzündung ist die Rekrutierung von Blutzellen aus dem vaskulären Kompartiment. Dies wird durch die Hochregulation von Adhäsionsmolekülen auf Zellen im Gewebe und auf dem vaskulären Endothel im Inneren der Gefäße gefördert. Dadurch können Leukozyten im Blut mit entsprechenden Rezeptoren gezielt aus Gefäßen in Entzündungsherde im Gewebe einwandern.
Ein wichtiges Adhäsionsmolekül, das bei Entzündungen hochreguliert wird, ist das Interzelluläre Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1). Es ist ein wichtiger Modulator bei entzündlichen Erkrankungen der Augenoberfläche, wie z.B. dem Trockenen Auge. ICAM-1 auf "Gewebezellen" bindet an seinen Rezeptor, das Leukozytenfunktionsassoziierte Antigen 1 (LFA-1) auf Lymphozyten und anderen Leukozyten.
Durch die Wechselwirkung von LFA-1 mit ICAM-1 können bei chronisch entzündlichen Augenoberflächenerkrankungen vermehrt Entzündungszellen in das Gewebe gelangen und dort an Gewebezellen binden und diese schädigen. Diese Adhäsionsmoleküle sind entsprechend ein wichtiges mögliches therapeutisches Ziel für eine anti-entzündliche Pharmakotherapie.
Antigen-Präsentation - ein wichtiger Schritt der Immunregulation - wird ebenfalls durch Adhäsionsmoleküle beeinflusst
Die Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und sein Bindungspartner LFA-1 sind ebenfalls an dem wichtigen Prozess der Antigenpräsentation beteiligt, der die spezifische Immunantwort auslöst.
Die Adhäsionsmoleküle verbessern die mechanische Bindung zwischen der Antigen-präsentierenden Zelle (APC) und dem Lymphozyten in der Region, in der sie durch membran-gebundene Signalmoleküle interagieren.
Diese Region wird auch als "immunologische Synapse" bezeichnet, da sie Ähnlichkeiten mit der Verbindung von Nervenzellen aufweist. Die Interaktion von ICAM-1 und LFA-1 soll aber auch "ko-stimulierende" Signale liefern, die eine produktive spezifische Immunantwort fördern.
Einige Optionen zur Anti-Inflammatorischen Therapie
Nicht-Steroidale Anti-Inflammatorische Drogen (NSAID)
Dies ist eine grosse Gruppe von Wirkstoffen, die bezeichnet werden als ´Nicht-Steroidale Anti-Inflammatorische Drogen´ (NSAID) als ´Nichtsteroidale Antirheumatika´ (NSAR) oder als `Nichtsteroidale Antiphlogistika´ (NSAP).
Das erste und "älteste" im Sinne von meist etabliertem Medikament mit Mehrfachwirkung - schmerzlindernd, entzündungshemmend und fiebersenkend - ist sicherlich die Acetylsalicylsäure (oft einfach bezeichnet als "Aspirin", wie es der erste kommerzielle Hersteller Bayer vor mehr als hundert Jahren nannte).
NSAID (links in der Mitte der Abbildung) hemmen spezifisch die Enzyme (Cyclooxygenasen, COX), die den Abbau des entzündlichen Grundstoffes Arachidonsäure durchführen. Dabei entstehen Eicosanoide (Prostaglandine und Leukotriene), die hauptsächlich, aber nicht ausschließlich, entzündlich wirken.
Acetylsalicylsäure ist ein bekanntes Beispiel für diese Medikamente. Verschiedene NSAR haben ein unterschiedliches Wirkprofil und einige sind bessere Schmerzmittel während bei anderen die Entzündungs-hemmende Wirkung stärker ist.
Der Wirkungsmechanismus besteht darin, dass NSAID die Enzyme (Cyclooxygenasen, COX) hemmen, die den Metabolismus der freien Fettsäure Arachidonsäure in die kleineren, aber wirkungsvolleren Lipidentzündungs-Signalmoleküle regeln. Diese Entzündungsmediatoren sind als Eicosanoide bekannt (Prostaglandine und Leukotriene - wie in der Abbildung gezeigt).
An der Augenoberfläche wird die topische Anwendung von NSAID seit etwa den 1980er Jahren eingesetzt, und ihre Hauptindikation ist ihre schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung nach Augenoperationen, vor allem nach Kataraktoperationen und refraktiver Chirurgie.
In der Literatur gibt es im Laufe der Jahre einige Berichte über Fälle von Hornhautseinchmelzungen nach topischer ophthalmischer Anwendung von NSAID, was sicherlich eine sehr ernste Komplikation darstellt.
Der genaue Grund, ob solche Fälle vom Medikament selbst, von anderen Inhaltsstoffen in der Formulierung oder von prädisponierenden Faktoren des Patienten, wie z.B. einer Überempfindlichkeit, abhingen, ist nicht ganz klar. Diese Ereignisse sind weithin bekannt und haben die Aufmerksamkeit der Kliniker geschärft, wenn topische ophthalmische NSAIDs verschrieben werden.
Insgesamt haben NSAID "in Bezug auf die hohe Häufigkeit der postoperativen ophthalmischen Anwendung ein ´beeindruckendes Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil", wie Mark ABELSON 2007 dies im "Review in Ophthalmology" darstellte. Sie können sicherlich Nebenwirkungen haben, wie jedes andere Medikament auch, aber dies scheint hauptsächlich auf eine unangemessene oder übermäßige Anwendung an der Augenoberfläche zurückzuführen zu sein.
Verbreitet Klassen von NSAID sind amphiphile Säuren, die der Grundstruktur von Acetylsalicylsäure ähneln. Sie basieren auf z.B. :
Essigsäure, z.B. [Substanzname (Produktname, Hersteller) ]
Bronfenac (Xibrom, Ista Inc.)
Diclofenac (Voltaren, Novartis Inc.; DifenStulln, PharmaStulln AG.; Dicloabak, TheaPharma S.A.)
Keratolac (Acular, Allergan Inc.; KetoVision, OnmiVision AG)
Nepafenac (Ilevro, Alcon Inc.; Nevanac, Alcon Inc.)
Indol-Essigsäure
Indometacin (Indophthal, Bausch+Lomb Inc.)
Propionsäure
Flurbiprofen (Ocufen, Allergan Inc.)
Pranoprofen (Santen Pharmaceutical Inc.)
NSAID spielen in der Therapie des chronischen Trockenen Auges aktuell keine Rolle
Bei Trockenen Auge gehören NSAID-Augentropfen aktuell nicht zur regulär empfohlenen Therapie.
Unspezifisch IMMUN-SUPPRESSIV
Kortikosteroide
Die Quelle der Kortikosteroide und ihrer Vorläufer ist die Nebenniere (Adrenal Gland), von wo aus sie über den Blutstrom im ganzen Körper verteilt werden. Die Nebenniere ist hier in der Abbildung unten in der Mitte über dem "Ovar" zu sehen.
Wenn wir an eine entzündungshemmende/ antiphlogistische Therapie denken, kommen uns gut etablierte Therapeutika wie Kortisolderivate - Kortikosteroide - in den Sinn.
Das sind Steroidmoleküle, die durch Verstoffwechselung in der Nebennierenrinde aus dem Lipid Cholesterin entstehen - ähnlich wie die steroidalen Sexualhormone (siehe Abbildung).
Kortikosteroide sind wohl eines der ältesten etablierten Therapeutika, die sehr spezifisch entzündungshemmend wirken, in der Regel sehr zuverlässig sind und bei denen ein großer Erfahrungsschatz besteht.
Kortikosteroide hemmen alle Phasen einer Entzündung, wie hier dargestellt in einer Abbildung der Entzündungsvorgänge im Gewebe der Augenoberfläche beim chronischen Trockenen Auge.
Die Erfahrung mit Kortikosteroiden sagt uns aber auch, dass sie nicht nur sehr starke Medikamente sind, sondern auch sehr starke Nebenwirkungen haben.
Abgesehen von systemischen Nebenwirkungen können sie lokal im Augenbereich ein bekanntes Risiko für die Entwicklung von Glaukom und Katarakt verursachen.
Daher sollten sie nur kurzfristig eingesetzt werden ... und dabei typischerweise sehr effektiv die Entzündung blockieren/stoppen.
Eine weitere Beschreibung ihrer Wirkungsweise ist, dass Kortikosteroide ... "... die Entzündung zur vollen Entfaltung bringen". Was auch immer dies konkret bedeutet ... praktisch stoppen sie die Entzündung relativ schnell.
Kortikosteroide wirken grundsätzlich gegen alle Schritte der Entzündungskaskade, von der Aktivierung angeborener, z.B. phagozytischer Zellen, über die Bildung von Entzündungsmediatoren bis hin zur Aktivierung von Lymphozyten und zur Modulation der Immunreaktion.
Kortikosteroide sind also eine Art ´Wundermittel´ ... ABER, sie sind eigentlich die wichtigsten Hormone des Körpers für chronischen Stress. Dies dient zur Energiebereitstellung und zur Unterdrückung von Körperfunktionen, die für eine Stressreaktion unwichtig sind. Die anti-entzündliche Wirkung ist dabei praktisch nur eine Nebenwirkung.
Kortikosteroide sind mächtige Regulatoren, die viele Systeme beeinflussen und deshalb viele schwere Nebenwirkungen haben können - wenn sie unsachgemäß eingesetzt werden. Unsachgemäss bedeutet dabei, sehr vereinfacht gesagt: zu lange und zu viel.
KORTIKOSTEROIDE:
potente anti-inflammatorische Wirkung gegen alle Phasen einer Entzündung
verschiedene Steroid-Pharmaka haben dabei verschiedene Wirkungsstärke
praktisch sofortige Wirkung
potentiell schwere Nebenwirkungen, auch bei der topischen Anwendung am Auge, z.B. als Augentropfen (z.B. Katarakt, Glaukom)
Spezifisch IMMUNSUPPRESSIV
Spezifische Lymphozyten Aktivierungs-Hemmer
Die Aktivierung von Lymphozyten erfolgt typischerweise in Verbindung mit dem Prozess der Antigenpräsentation. Dies geschieht typischerweise durch eine professionelle antigenpräsentierende Zelle (APC), wie z.B. dendritische Zellen (mit typischen dendriformen zytoplasmatischen Erweiterungen), durch Makrophagen und B-Lymphozyten.
Potentielle anti-inflammatorische therapeutische Ziele sind im Grunde alle Akteure, die an der Antigen-Präsentation und der Lymphozytenaktivierung beteiligt sind. Viele der Immunfaktoren sind in eigenartig nummerierten Namen enthalten, die mit den Buchstaben "CD" beginnen. Dies bezieht sich auf Cluster of Differentiation und bezieht sich auf eine spezifische Nomenklatur, wobei immer mehr neue Moleküle entdeckt werden.
Viele dieser molekularen Faktoren haben auch 'Reale' oder zumindest etwas besser verständliche Namen wie z.B. ICAM-1 (ein Akronym für 'InterCellular Adhesion Molecule 1') ... das ist CD54.
Einige relevante Moleküle für Antigen-Präsentation und Lymphozyten Aktivierung
Die Abbildung zeigt Moleküle, die für die Antigenpräsentation und die Lymphozyten Aktivierung wichtig sind und somit vielversprechende Ziele für entzündungshemmende Medikamente darstellen. Die derzeit verwendeten und hochwirksamen Medikamente an der Augenoberfläche blockieren die Synthese von zwei wichtigen Signalmolekülen (IL-1 und IL-2). Lifitegrast hat ein anderes Ziel durch Blockierung der Interaktion von Adhäsionsmolekülen (ICAM-1 und LFA-1).
Fremde Antigene werden auf dem MHC-Klasse-II-Molekül (MHC-II) präsentiert
bei chronischen Entzündungskrankheiten können möglicherweise auch anomale Antigen-Präsentationen durch Zellen auftreten.
Dies erfolgt durch Zellen, die MHC-II normalerweise nicht besitzen aber es durch Entzündungsreize hochreguliert haben.
Dies tritt auch beim chronischen Trockenen Auge in Epithelzellen der Augenoberfläche auf und kann möglicherweise zur Präsentation von Autoantigenen des Epithels führen ... mit einem potentiellen Risiko für eine Autoimmunentzündung.
der T-Zell-Rezeptor (TCR) auf T-Lymphozyten identifiziert entsprechende Antigene, die auf MHC-II molekülen präsentiert werden
CD3 ist ein Hilfsmolekül, das der TCR für die volle Funktion benötigt.
Co-stimulatorische Moleküle sind weitere akzessorische Moleküle, die für eine produktive Immunantwort benötigt werden
CD80 und CD86 auf T-Zellen und
deren Bindungspartner CD28
Zytokine, lösliche Signalmoleküle, sind ebenfalls wichtig, weil sie die Aktivierung von Lymphoidzellen fördern.
Spezifische Zytokin-Rezeptoren, an die die Zytokine binden und die den Effekt durch intrazelluläre Signalisierung innerhalb des Lymphozyten erzeugen.
Wir haben inzwischen eine schöne Sammlung von Molekülen (siehe Abbildung), die für die Aktivierung der Lymphozyten notwendig sind. Diese Moleküle sind also auch vielversprechende Ziele für potenzielle entzündungshemmende Therapeutika, die in der Abbildung gekennzeichnet sind.
Cyclosporin A (CsA) hemmt die Lymphozyten-Aktivierung beim Trockenen Auge
Cyclosporin A (CsA) ist ein sehr effektives spezifisches immunsuppressives Medikament. Es wurde Ende der 1970er Jahre zugelassen zur Unterdrückung von Gewebe-Abstossungen nach Transplantation solider Organe, z.B. Nieren-Transplantation.
CsA blockiert das Enzym Calcineurin, das für die Synthese des Cytokin-Signalfaktors Interleukin 2 (IL-2) und damit für die Reifung und Aktivierung der Lymphozyten notwendig ist.
CsA hat bei gleicher Wirkstärke, im Vergleich zu Kortikosteroiden, weniger Nebenwirkungen und kann daher langfristig eingesetzt werden.
An der Augenoberfläche wird CsA topisch als Augentropfen in sehr niedriger Dosierung (0,05% CsA) eingesetzt, so dass systemische Nebenwirkungen praktisch ausgeschlossen werden können.
CsA wurde 2003 von der FDA für die topische Anwendung bei entzündlichen mäßigen bis schweren Erkrankungen des trockenen Auges beim Menschen zugelassen. Seitdem wurden viele Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von topischen CsA-Augentropfen durchgeführt.
Cyclosporin A kann ggf. durch Entzündungshemmung die Tränensekretion erhöhen
Bei chronischem Trockenen Auge ist CsA wirksam, weil es die immunmodulierte Entzündung dämpft, die typischerweise bei fortgeschrittenen bis schweren Stadien auftritt. CsA scheint die einzige von der FDA zugelassene Behandlung zu sein, die bei Patienten mit chronisch trockenem Auge zu einer (Wieder-)Steigerung der eigenen wässrigen Tränenproduktion führen kann.
CsA ist ein sehr spezifischer Entzündungshemmer ohne direkte Wirkung als Sekretagogue auf das Drüsengewebe.
Daher kann die beobachtete Wirkung auf die Tränenbildung darauf zurückgeführt werden, dass durch die Entzündungshemmung auch die Störung der afferenten sensorischen Nervenfasern an der Augenoberfläche reduziert wird.
Diese Nervenstörung ist das Hauptkonzept für den wässrigen Tränenmangel beim chronisch entzündlichen Trockenen Auge.
Der potentiell positive Effekt auf die Tränen-Sekretion kann als Beweis für die Gültigkeit des gegenwärtigen Konzepts der afferenten sensorischen Beeinträchtigung als Grund für den wässrigen Tränenmangel angesehen werden.
Einige Kennzeichen der Therapie mit Cyclosporin A Augentropfen bei Trockenem Auge:
potente spezifische Hemmung der immun-modulierten Entzündung (durch Lymphozyten Hemmung)
relativ lange Wartezeit von einigen Wochen bevor die Wirkung einsetzt
eine vorübergehende Kombination mit Kortison Augentropfen, in ausschleichender Dosierung, kann sinnvoll sein, um eine sofortige Besserung der Entzündung zu erzielen
kaum Nebenwirkungen bei Anwendung in niedriger Dosierung als Augentropfen 0,05%, einmal täglich
mit Ausnahme von leichter Irritation/ Augenbrennen nach Gabe, wenn eine ölige Suspension verwendet wird
höhere Konzentrationen in anderen pharmakologischen Präparationen (z.B. liposomal) können hergestellt werden.
LIFITEGRAST (LFA-1 Adhäsions-Molekül Blockierung)
Von der FDA zugelassen ist ein kleines Molekül, das an das Lymphozyten-Adhäsionsmolekül LFA-1 bindet. Damit wird die Interaktion/Bindung mit seinem Hauptpartner (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1, ICAM-1) blockiert.
Dieses kleine Blockierungsmolekül wird als Lifitegrast bezeichnet. Es blockiert die Wechselwirkung mit ICAM-1 auf Gewebezellen und Endothelzellen der Gefässe und kann so die Einwanderung von Entzündungszellen in das Gewebe verringern und damit den Schaden, den sie dem Gewebe zufügen.
The interaction of the Cell Adhesion Molecules ICAM-1 on tissue cells and its partner LFA-1 on leukocytic immune cells is a central regulatory and promoting mechanism in the inflammatory pathways in moderated to severe Dry Eye Disease. The blocking of this interaction by a small blocking molecule (Lifitegrast), that is small enough to be applied topically, thus appears as a promising new therapeutic route to treat ocular surface disease.
Lifitegrast bindet an ein wichtiges Adhäsionsmolekül (Lymphozyten-Adhäsionsmolekül LFA-1) auf Lymphzellen und anderen Leukozyten.
Funktion von LFA
Leukozyten verwenden LFA-1 während ihrer Wanderung durch das Gefäßsystem des Körpers (Rezirkulation), um Geweberegionen aufzuspüren, in denen Entzündungsreize auftreten.
Die gewöhnlichen Gewebezellen benötigen die "Hilfe" professioneller Immunzellen/ Leukozyten, um Gefahrensignale effektiver zu beseitigen.
Funktion von ICAM-1
Im entzündeten Gewebe der Augenoberfläche bei mäßiger bis schwerer Trockenheit des Auges bilden verschiedene Gewebezellen das Adhäsionsmolekül ICAM-1 um Abwehrzellen zum Ort der Entzündung zu leiten.
Endothelwandzellen der kleineren Blutgefässe bilden ICAM-1 hochzuregulieren.
ICAM-1 wirkt wie ein Türsteher, der vorbeiziehende Leukozyten mit LFA-1 an der Oberfläche bindet, damit sie in das Gewebe auszuwandern können
die Interaktion der Adhäsionsmoleküle ist gleichzeitig eine Art Passkontrolle geeigneter Abwehrzellen
Auch Stromazellen wie Fibrozyten, Antigen-präsentierende dendritische Zellen und Epithelzellen bilden ICAM-1 um Abwehrzellen zu binden.
ICAM-1 ist auch am Prozess der Antigen-Präsentation beteiligt.
Interaktion von LFA-1 und ICAM-1 ist ein wichtiger Regulator der Entzündung
Die Bindung an Stroma- und Epithelzellen mit aktivierten Entzündungszellen fördert die Entzündung damit die Gewebezerstörung beim Trockenen Auge.
Das Adhäsionsmolekül ICAM-1 und sein Bindungspartner LFA-1 "sitzen" daher in einer zentralen Position der Entzündungswege in der Augenoberfläche (und anderen) Geweben.
Die Blockierung ihrer Wechselwirkung erscheint daher als ein wichtiger Schritt nach vorn bei der Bekämpfung der Entzündung der Augenoberfläche durch eine spezifische Therapie.
Kennzeichen von LIFITEGRAST:
spezifisch anti-inflammatorisch (Adhäsionsmolekül-Blocker)
relativ lange Wartezeit bevor eine effektive Wirkung einsetzt (typischerweise einige Wochen)
keine bekannten Nebenwirkungen durch topical Augentropfen, ausser milde lokale Irritation
BIOLOGICALS
´Biologicals´ are therapeutic substances that resemble natural molecules of the body or are even such ´own´ substances. Their use is not new because also hormones that are applied in a therapeutical function all under this category, such as insulin or growth hormone, pancreatic enzymes etc. The ´modern´ biological are often ANTIBODIES against important factors or their receptors in disease, such as ANTI-Vascular endothelial growth factor.
There are, however, not only antibodies but a small proteins that bind by protein-protein interactions to their molecular targets. When these targets are important molecules in the inflammatory pathways such molecules practically provide ´anti-inflammatory´ therapy.
Unkonventionelle Antibiotika mit Entzündungshemmug
AZITHROMYCIN
Azithromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum, das nach topischer Applikation in den Bindehautsack und auf das Augenlid innerhalb weniger Tage wirkt. Es hat eine hohe Gewebespeicherung, hauptsächlich in phagozytischen Zellen. Die Phagozyten bringen es dadurch an Entzündungsherde, und die Dosis kann über einige Tage auf zweimal täglich reduziert werden ... was die Compliance der Patienten sicher erhöht. Seine Anwendung an der Augenoberfläche ist relativ neu, aber vielversprechend.
Topical AZITHROMYCIN, a macrolide antibiotic that was originally developed for infectious ocular surface disease, appears to have if fact multiple favorable effects in Meibomian Gland Dysfunction (MGD). According to literature reports, has: (1) an antibiotic effect against the overgrowth of the commensal lid bacteria, (2) it blocks the breakdown of irritant lipids into potent inflammatory free fatty acids, and (3) it has a stimulating effect on the secretory cells (Meibocytes) of the Meibomian Gland.
Interessanterweise hat Azithromicin nach vielen Studien neben der antibiotischen Wirkung auch eine entzündungshemmende Wirkung. Es wirkt z.B. hemmend auf den Metabolismus der Arachidonsäure ein.
Arachidonsäure ist eine Gewebe-reizende freie Fettsäure, die von bakteriellen Enzymen aus den normalen Lipiden der Meibomdrüsen freigesetzt werden kann.
Arachidonsäure ist der Ursprung einer Gruppe von starken entzündlichen Signalmolekülen (Eicosanoide, siehe oben).
Azithromycin hat noch weitere immunmodulierende/ immunsuppressive Funktionen auf Entzündungszellen, vor allem Fresszellen:
es hemmt die Produktion von entzündlichen Zytokinen und Chemokinen.
Eine weitere verlockende (Neben-)Wirkung von Azithromycin ist, dass es offenbar die Lipogenese fördert in den sekretorischen Zellen (Meibocyten) der Meibom-Drüse. Dies wird berichtet von Zellkulturexperimenten mit immortaliserten Meibocyten aus der Gruppe um David Sulliban und Kollegen.
Azithromycin has an anti-inflammatory effect via several pathways. It limits the metabolism of inflammatory lipid species upstream of the crucial molecule Arachidonic Acid, which leads to its decreased production, and it also inhibits its downstream metabolisation into all the inflammatory Eicosanoids. Further effects concern e.g. an inhibition of inflammatory cytokine and chemokine production by phagocytes.
Dies macht Azithromycin zu einem nahezu idealen Medikament für die Behandlung der weit verbreiteten Meibomdrüsen Dysfunktion MDD. Denn vielen, was therapeutisch sinnvoll ist, ist in nur einem Medikament verfügbar:
(1) antibiotische Wirkung, die die Proteinsynthese und damit das Wachstum und die Replikation der scheinbaren Überwucherung kommensaler Bakterienarten am Lidrand und möglicherweise im Inneren der Meibom-Drüsen dämpft
(2) entzündungshemmende Wirkung z.B. durch Hemmung der Produktion von Arachidonsäure und pro-inflammatorischen Eicosanoiden.
(3) lipogene Wirkung als Promotor der Lipidsynthese in sekretorischen Meibocyten, was beim Lipidmangel bei Meibomdrüsen Dysfunction (MDD) von Vorteil erscheint.
Ein gewisser Nachteil ist, dass Azithromycin nur als Therapie gegen entzündliche Bindehautentzündung zugelassen ist. Sein Einsatz bei MGD ist möglich ... erfolgt aber off-label.
Kennzeichen von AZITHROMYCIN:
antibiotische Wirkung (Macrolid) mit breitem Wirkungsspektrum
wichtige sekundäre Effekte:
anti-inflammatorisch
fördert die Lipidbildung
schneller Wirkungseintritt innerhalb weniger Tage mit Anreicherung im Gewebe - daher kurze Therapiedauer mit vermutlich hoher Compliance
keine bekannten Nebenwirkungen, ausser milder lokaler Irritation/ Augenbrennen durch die ölige Galenik
LIPID MODULATION
TETRAZYCLINE
Systemische Tetrazycline und ihre Derivate, z.B. Doxycyclin und Minocyclin, stellen eine etablierte Therapieoption für mittlere bis schwere Fälle von Blepharitis und obstruktiver MGD dar.
Die Wirkungsweise bei Blepharitis und Trockenem Auge mit Meibomdrüsen-Störung ist weniger antibiotisch, da sie typischerweise in einer Dosierung unterhalb der Antibiotika-Schwelle gegeben werden.
Niedrig dosierte Tetracycline hemmen stattdessen die bakteriellen Enzyme (Lipasen und Esterasen), die physiologische Meibom-Lipide abbauen und zur Bildung Gewebereizender Lipide führen.
Die Wirkung zur Lipidnormalisierung ist relativ zuverlässig, hat aber eine lange Verzögerungsphase und dauert typischerweise mehrere Wochen bis zu einigen Monaten, um die volle Wirkung zu erzielen.
Die Anwendung von Tetracyclinen bei mäßigen bis schweren Fällen von MGD und Blepharitis erfordert daher eine hohe Compliance des Patienten, die oft am besten durch gute Informationen über seinen Zustand und den erwarteten langfristigen Verlauf der Besserung der Anzeichen und Symptome erreicht wird.
Tetrazyline haben verschiedene wichtige Nebenwirkungen
Tetracycline haben, zumindest bei systemischer Anwendung, wie sie für die beschriebene Therapie von MGD und Blepharitis notwendig ist, schwere und gut bekannte Nebenwirkungen.
Diese hängen vor allem von ihrer starken Kalziumbindung ab und betreffen daher Fragen der Bildung und Differenzierung von Knochen und Zähnen - sie können z.B. zur Entwicklung dunkler Bänder in den Zähnen aufgrund einer Ablagerung innerhalb der Matrix der sich entwickelnden Zähne führen.
Dies führt zu einer Kontraindikation von Tetracyclinen während der Schwangerschaft, der Stillzeit und der Kindheit.
Weitere Nebenwirkungen über die Patienten aufgeklärt werden müssen sind eine Photosensibilisierung der Haut, eine mögliche Otototoxizität auf die Sinneszellen der Innenohrschnecke, Hepatotoxizität usw. Bei einer langfristigen systemischen Anwendung von Tetracyclinen, wie sie hier beschrieben wird, ist es daher notwendig, das Für und Wider der Therapie im Hinblick auf den systemischen Gesundheitszustand des Patienten abzuwägen.
Wenn die langfristige systemische Anwendung von Tetracyclinen, wie hier beschrieben, in Betracht gezogen wird, ist es daher notwendig, die Vor- und Nachteile der Therapie im Hinblick auf den systemischen Gesundheitszustand des Patienten abzuwägen.
Bei den sehr niedrigen Dosierungen (z.B. 40mg Doxycyclin oral täglich) wie Sie bei bei Blepharitis und Trockenem Auge mit Meibomdrüsen-Störung für ca. 3-6 Monate gegeben werden, werden aber typischerweise keine Nebenwirkungen berichtet.
Kennzeichen der TETRAZYCLINE:
Breites Antibiotisches Spektrum, das aber beim Trockenen Auge durch niedrige Dosierung unterhalb der antibiotischen Wirkschwelle nicht erreicht wird
bei mäßiger bis schwerer MGD und Blepharitis steht eine Blockierung bakterieller lipid-abbauender Enzyme mit Langzeitanwendung zur Lipidnormalisierung im Vordergrund
lange Verzögerungsphase (mehrere Wochen bis zu einigen Monaten) bis zum Wirkungseintritt
breites Spektrum potenziell schwerwiegender Nebenwirkungen erfordert eine qualifizierte Abwägung der Vor- und Nachteile.